ارتباط TGF-β بالا و مقاومت به ایمونوتراپی در بیماران مبتلا به سرطان

پروتئین هایی به نام نقاط بازرسی ایمنی (immune checkpoint) توسط برخی از انواع سلول های سیستم ایمنی مانند سلول­های T بیان می­شود و به نوعی پاسخ ایمنی را تنظیم کرده و از ایجاد پاسخ­های ایمنی شدید جلوگیری می­کند.برخی سلول­های سرطانی با بیان پروتیئن­های نقاط بازرسی سیستم ایمنی را دور می­زنند و به این ترتیب پاسخ سیستم ایمنی مناسب در برابر این سلول­های سرطانی ایجاد نمی شود. داروهای مهارکننده ایست بازرسی ایمنی (ICI) از جمله داروهای ضد سرطان است که با مهار پروتئین­های نقاط بازرسی تولید شده بوسیله سلول سرطانی، موجب شناسایی سلول­های سرطانی توسط سیستم ایمنی و در نتیجه نابودی این سلول­ها می­گردد. هر چند در مواردی مقاومت به داروی­های ICI در سرطان­ها مشاهده می­شود. تحقیقی در مورد مقاومت به داروی­های ICI در سرطان زنان (gynecological) با بررسی 49 بیمار مبتلا و بواسطه 547 نشانگر ژن انجام شد. ایمونوتراپی با مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی (ICI) به عنوان یک گزینه امیدوارکننده در سایر تومورهای جامد مانند سرطان های ریه و اوروتلیال و ملانوم ظاهر شده است ولی در سرطان های زنانه، نرخ پاسخ ICI از 11 تا 17 درصد در شرایط عودکننده 1،2،3،4 متغیر است. در این تحقیق نقش کلیدی مسیر سیگنالینگ فاکتور رشد تبدیل کننده بتا (TGFB) در مقاومت به دارو های ICI مشخص گردید و نشان داد که  مسیر سیگنالینگ TGF-β جزو ژن‌های تنظیم‌کننده مهم است که با مسیرهای WNT، KRAS و IGF در نحوه پاسخ به ایمونوتراپی نقش دارد.بیان بیش از حد TGF-β عملکرد سلول های T سیتوتوکسیک (CTL) را سرکوب می کند، در حالی که اختلال در سیگنال دهی TGF-β پاسخ های ایمنی ضد تومور با واسطه سلول های  CD8+و سلول های NK را افزایش می دهد. علاوه بر این، TGF-β می‌تواند فعال‌سازی، بلوغ و تمایز ماکروفاژها، سلول‌های دندریتیک و نوتروفیل‌ها را که باعث تضعیف سیستم ایمنی ذاتی می‌شود، سرکوب کند. بنابراین، سیستم ایمنی ذاتی سرکوب شده بر پاسخ ایمنی ضد تومور تطبیقی ​​تأثیر منفی می گذارد و به سلول های سرطانی اجازه می دهد تا از پاسخ ایمنی فرار کنند.پس به طور کلی بیان بیش از حد TGF-β را می­توان به عنوان نشانه­ای از مقاومت احتمالی بیمار به داروهایICI دانست و بر همین اساس اپژوهشگران پیشنهاد می­کنند­که برای نتایج بهتر در درمان و بقای بیشتر بیمار، ژن های این مسیر سیگنالینگ همزمان با مصرف داروی ICI مورد هدف قرار بگیرد.