جهش TLR7در موارد شدید ابتلا به COVID-19

بیماری COVID-19 سندرم حاد تنفسی ناشی از ویروسSARS-CoV-2  است که به سرعت به یک بیماری همه گیر جهانی با پیامدهای عظیم تبدیل شده است.  COVID-19با طیف گسترده ای از تظاهرات بالینی در انسان شامل بدون علامت و یا با علائم خفیف تا ذات الریه شدید همراه با نارسایی چندین عضو، مشخص می شود. سن بالاتر، جنس مذکر، فشار خون بالا، دیابت و چاقی همه شاخص‌هایی هستند که به عنوان عوامل خطر درابتلا به نوع شدید بیماری شناخته می‌شوند. دانشمندان بر این عقیده اند که عوامل ژنتیکی خاص ممکن است علت ابتلا برخی افراد به نوع شدید بیماری  که نیاز به بستری شدن در بیمارستان و حتی بستری شدن در بخش مراقبت های ویژه دارد را توضیح دهد. به عنوان مثال نقص در پاسخ‌دهی به اینترفرون‌های نوع یک (IFN-I)  از اهمیت بالایی برخوردار است. اینترفرون‌ها به‌ سرعت به دنبال عفونت ویروسی تولید می‌شوند و مکانیسم‌های دفاعی قویی را در برابر حملات ویروسی القا می‌کنند. تشحیص اولیه پاتوژن‌ها توسط گیرنده‌های تشخیص الگوی ذاتی که شامل گیرنده‌های شبهToll  (TLR) هستند، انجام می‌شود. در ادامه آبشارهای سیگنال دهی درون سلولی ایجاد شده توسط TLR ها   باعث تولید سیتوکین‌های پیش التهابی و اینترفرون‌های نوع I و II می‌شوند که مسئول پاسخ‌های ضد ویروسی ذاتی هستند.. جالب توجه است که در میان TLR های مختلف، TLR7 به ویروس های RNA تک رشته ای مانند ویروس آنفولانزای A، HIV-1، ویروس هپاتیت C، واسطه های HBV RNA و SARS-CoV-2 و همچنین به RNA مصنوعی غنی از گوانین متصل می شود. در واقع کووید-19با علائم شدید با واریانت ژنتیکی ای که تولید IFN-I و ایجاد اتوآنتی بادی‌های ضد IFN-I  در آنها کاهش می‌یابد، مرتبط است. اخیراً، دو مطالعه بر روی مردان جوان مبتلا به کووید-19 شدید و بدون سابقه بیماری‌های مزمن عمده، انواع نادری از دست دادن عملکرد (LOF) را در TLR7 کروموزومی X شناسایی کرد که با اختلال در سیگنال‌دهی TLR7 و همچنین کاهش سطح mRNA در ژن های IFNα، IFNγ، RSAD2، ACOD1، IFIT2 و CXCL10 همراه است. مطالعه دیگری نشان داد که حداقل 3.5 درصد از بیماران مبتلا به پنومونی COVID-19 تهدید کننده حیات، جهش های ژنتیکی در مکان های کاندیدی دارند که در القا و تقویت IFN-I وابسته به TLR3 و (Interferon regulatory factor 7) IRF7 نقش دارند.تجویز IFN-I در ابتدای ابتلا و نیزIFNγ برای جلوگیری از شدت گرفتن بیماری در افراد دارای جهش در TLR7می تواند سودمند باشد.